«Πήραν την Πόλη, πήρα την, πήραν τη Σαλονίκη». Οι Τούρκοι παραχωρούν φοροαπαλλαγές προκειμένου να προσελκύσουν έναν πληθυσμό που είχε τραπεί σε φυγή μετά τη λεηλασία της πόλης. Στα τέλη του 15ου αιώνα, Εβραίοι πρόσφυγες, κυνηγημένοι στην Ευρώπη, ιδιαίτερα στην Ισπανία, δίνουν στη Θεσσαλονίκη χρώμα εβραιούπολης. Τον επόμενο αιώνα, φορείς οικονομικής και πολιτιστικής ανάπτυξης, της δίνουν πίσω την ακμή της. Το 1520 καταγράφονται 3.143 εβραϊκές οικογένειες, 1.374 μουσουλμανικές και 1.087 χριστιανικές. Από τα μέσα του 17ου αιώνα όμως, η εβραϊκή κοινότητα παρακμάζει εξαιτίας των νέων εμπορικών δρόμων που είχε χαράξει η αποικιοκρατία. Στα τέλη του 18ου, οι Εβραίοι αποτελούν την τρίτη εθνικοθρησκευτική ομάδα του πληθυσμού και οι ελληνόφωνοι τη δεύτερη. Οι τελευταίοι, χάρη στο εμπόριο, αρχίζουν να σχηματίζουν περιουσίες. Η πόλη συμμετέχει στην επανάσταση της Μακεδονίας (1821-1822) και είναι το επίκεντρο του Μακεδονικού αγώνα (1903-1904). Αποτελεί το ορμητήριο της Νεοτουρκικής εξέγερσης.
Η γραφικότητα της τουρκοκρατούμενης Θεσσαλονίκης αποτυπώνεται στα σχόλια των ξένων περιηγητών που θαυμάζουν και τους τεχνίτες της, συρμακέσηδες και χαλκουργούς. Από τους δώδεκα μεταβυζαντινούς ναούς της, σώζονται οι επτά. Ανήκουν στον τύπο της τρίκλιτης ξυλόστεγης βασιλικής, χωρίς νάρθηκα ή χαγιάτι, με πρόναο ή και γυναικωνίτη. Ταπεινοί εξωτερικά, στολίζονται με ξυλόγλυπτα εικονοστάσια και διακοσμημένα ταβάνια. Από τον ζωγραφικό τους διάκοσμο σώζονται μόνον ελάχιστα δείγματα στη Νέα Παναγία.