Η Οθωμανική Αυτοκρατορία προωθεί τις μονοκαλλιέργειες. Το 1860 η Γενισέα καταστρέφεται από πυρκαγιά και η έδρα του έπαρχου μεταφέρεται στην Ξάνθη. Το 1871 η εφημερίδα της Σμύρνης «Μέντωρ» αναφέρει πως όλοι οι κάτοικοι της Ξάνθης εμπορεύονται τα καπνά που η ετήσια εξαγωγή τους υπερβαίνει τις 2,5 εκατομμύρια οκάδες. Αναδύεται η εικόνα μιας πόλης ανθηρής και φιλοπρόοδης, στραμμένης στην εκπαίδευση των παιδιών της. Ο Μητροπολίτης Ιωακείμ Σγουρός σφραγίζει τα τέλη του 19ου αιώνα, την «belle époque» της Ξάνθης. Σε επαγγελματικό οδηγό της εποχής φαίνεται η είσοδος γερμανικών, γαλλικών, αγγλικών, αυστριακών, ελβετικών κεφαλαίων και οι ανάγκες ενός διαμετακομιστικού εμπορίου που πενήντα χάνια δεν φτάνουν να ικανοποιήσουν. Την πρώτη δεκαετία του αιώνα μας πολιτιστική δράση είχαν το θέατρο «Απόλλων» και ο Μουσικογυμναστικός Σύλλογος «Ορφεύς». Με την έναρξη του Μακεδονικού Αγώνα το 1904 συγκροτούνται «Ομάδες Αντιστάσεως». Στη διάρκεια των Βαλκανικών και του Α΄ Παγκόσμιου Πόλεμου η Ξάνθη βιώνει αλλεπάλληλες κατοχές από Τούρκους, Βούλγαρους, Έλληνες, πάλι Βούλγαρους, Συμμάχους, ώσπου απελευθερώνεται το 1920. Στον Μεσοπόλεμο η πόλη και πάλι ευημερεί. Ακμάζει η σιγαροβιομηχανία, οι καπνεργάτες οργανώνονται στο συνδικάτο τους «Η Άμυνα» και ανασυστήνουν το πολιτιστικό τους σωματείο «Εργατική πρόοδος». Την έντονη πολιτιστική δραστηριότητα της πόλης διακόπτει η δικτατορία του Μεταξά και η βουλγαρική κατοχή (1940-44). Από τον Σεπτέμβρη του 1944 ως τον Απρίλη του 1945 το ΕΑΜ εγκαθιδρύει αυτοδιοίκηση. Την άνοιξη του 1945 εγκαθίστανται οι επίσημες ελληνικές αρχές. Ακολουθεί τριακονταετία μαρασμού και παρακμής. Η εισβολή στην Κύπρο το 1974 και ο κίνδυνος που διαφάνηκε ώθησαν την πολιτεία να πάρει μέτρα για την ανάπτυξη της Θράκης.