Το Σέσκλο κατοικήθηκε για πρώτη φορά στα μέσα της 7ης χιλιετίας (Προκεραμική περίοδος). Ο οικισμός εκτείνεται πάνω στο λόφο Καστράκι, που ονομάστηκε «Ακρόπολη», και στη γύρω του περιοχή. Στα οικήματα αυτής της περιόδου τοίχοι από κλαδιά και λάσπη υψώνονταν πάνω σε ελλειψοειδή αβαθή ορύγματα. Βρέθηκαν λεπίδες από πυριτόλιθο και οψιανό, πέτρινα και οστέινα εργαλεία, κοσμήματα και ειδώλια από πέτρα και πηλό.
Τα σπίτια της Αρχαιότερης Νεολιθικής Ι ήταν μονόχωρα, τετράγωνα, με λίθινο θεμέλιο, καλαμωτούς τοίχους και ξυλόπηκτη στέγη. Στην Αρχαιότερη Νεολιθική ΙΙΙ τα σπίτια έχουν τοίχους από ωμά πλιθιά και δάπεδο από πατημένο πηλό. Ως προς την κεραμική της Αρχαιότερης Νεολιθικής (6η χιλιετία), την πρώτη φάση χαρακτηρίζει η μονοχρωμία, τη δεύτερη (Πρωτοσέσκλο) η εμφάνιση των πρώτων γραπτών αγγείων και την τρίτη (Προσέσκλο) η επικράτηση των μονόχρωμων αγγείων.
Στη Μέση Νεολιθική (5η χιλιετία), ο οικισμός αποκτά πρωτοφανή έκταση και αρχιτεκτονική οργάνωση, σημειώνεται αύξηση της γραπτής κεραμικής και βελτίωση της τεχνικής του ψησίματος, μεγάλη χρήση λίθινων εργαλείων και αφθονότερη χρήση οψιανού από τη Μήλο. Σχεδόν όλα τα αρχιτεκτονικά λείψανα στον σημερινό αρχαιολογικό χώρο της «Ακρόπολης» προέρχονται από την τρίτη φάση της Μέσης Νεολιθικής (ΜΝ). Πάνω στο λόφο, κεντρικότερο κτίσμα είναι το «μέγαρο» και, πλάι του, το σπίτι του κεραμέα. Όλα τα σπίτια της ΜΝ έχουν λίθινο θεμέλιο, πλίνθινη ανωδομή και δικλινή στέγη με δοκούς σκεπασμένη με πηλό. Η γραπτή κεραμική του «πολιτισμού του Σέσκλου» είναι χαρακτηριστική, ιδίως στην ώριμη φάση της (linear style) όταν διακοσμητικές ταινίες με φλογόσχημα πέρατα περιβάλλουν το αγγείο, συνήθως λεκανίδα. Ο οικισμός στο τέλος της ΜΝ ΙΙΙ Β καταστράφηκε από πυρκαγιά.