Στο κέντρο ενός πυκνού οδικού δικτύου και με τους θαλάσσιους δρόμους που ανοίγει το λιμάνι της, η Θεσσαλονίκη από τον 9ο αιώνα ξεπερνά κατά πολύ τη βαλκανική της εμβέλεια. Τον 12ο, η μεγάλη εμποροπανήγυρη του Οκτωβρίου, τα Δημήτρια, συγκεντρώνει εμπόρους από τη Ρωσία ως την Ιβηρική και πραμάτειες από το Γιβραλτάρ ως τη Φοινίκη. Μετά την άλωσή της από τους Νορμανδούς (1185), το εξωτερικό εμπόριο μεγάλης ακτίνας περνά σε Γενουάτες και Βενετούς που ιδρύουν στην πόλη εμπορικές παροικίες. Βάση της οικονομίας παραμένει η γη που έχει κυρίως περιέλθει στα μοναστήρια του Άθω και σε μεγάλες οικογένειες τιτλούχων. Την αγροτική οικονομία συμπληρώνει η αστική, με το εμπόριο και τις μεταφορές, τη βιοτεχνία και τα εργαστήρια. Η αστική οικονομική δραστηριότητα μαρτυρείται και από τους κοινωνικούς αγώνες που, τον 14ο αιώνα, θα ξεσπάσουν στην επανάσταση των Ζηλωτών.
Μετά την κατάκτηση και τη λεηλασία της από τους Τούρκους, η πόλη ερημώνει. Όμως τα ευνοϊκά μέτρα του σουλτάνου αποδίδουν. Στα 1733, η εβραϊκή της κοινότητα αριθμεί 18-20.000 μέλη, η μουσουλμανική περί τα 10.000 και η χριστιανική 8-9.000. Στις αρχές του 19ου αιώνα, η εμπορική δραστηριότητα συντελεί στην ανάπτυξη της βιοτεχνίας.
Μια αρχαϊκή οικονομία που στηρίζεται σε προνόμια δεν επιτρέπει τη μεταβολή της οικιακής βιοτεχνίας σε βιομηχανική επιχείρηση. Ωστόσο, η οικονομική δραστηριότητα της Θεσσαλονίκης συνέβαλε στη δημιουργία του πρώτου πυρήνα της ελληνικής, και βαλκανικής, αστικής τάξης. Οι κοινωνικές δομές αρχίζουν επομένως να διαφοροποιούνται, ετοιμάζοντας την πολιτιστική και εθνική αφύπνιση των βαλκανικών λαών.