Η μεσοβυζαντινή Θεσσαλονίκη από τον 11ο έως και τον 13ο αιώνα αναπνέει τους πολέμους εναντίον των Βουλγάρων. Ο Βασίλειος εγκαθιστά στην πόλη το στρατηγείο του. Στις στιγμές μεγαλείου που έπονται, χτίζεται η Παναγία των Χαλκέων με την Ανάληψη στον κεντρικό τρούλο. Ο Αλέξιος Α‘Κομνηνός εγκαθιστά εδώ το στρατηγείο του στη διάρκεια του πρώτου Νορμανδικού πολέμου. Την περίοδο αυτή, ήδη πολυπολιτισμική, η πόλη αριθμεί 100.000 κατοίκους ενώ το εκτεταμένο εμπορικό της κέντρο θυμίζει ανατολίτικο παζάρι. Την ανάπτυξη αυτή διακόπτει η επιδρομή των Νορμανδών το 1185. Ισορροπώντας πολιτικά ανάμεσα στους Βούλγαρους, την αυτοκρατορία της Νικαίας και το Δεσποτάτο της Ηπείρου, η πόλη διανύει τον 13ο αιώνα. Ζωγράφοι από τη Θεσσαλονίκη, το μεγαλύτερο καλλιτεχνικό κέντρο στη διάρκεια της Λατινοκρατίας, εργάζονται στη Σερβία, ίσως και στη Βουλγαρία. Η επαφή με τη Δύση, το εμπόριο και η αναπτυσσόμενη βιοτεχνία ευνοούν την ανάπτυξη μιας μεσαίας τάξης και την αυτάρκεια της πόλης. Τελικά, το λίκνισμα ανάμεσα σε Ανατολή και Δύση τρέφει τη «νύμφη του Θερμαϊκού».