Η έντονη φιλολογική παραγωγή και τα μνημεία της «Παλαιολόγειας Αναγέννησης», ξεπηδούν μέσα από μια ταραγμένη πολιτική περίοδο που βλέπει τους «δυνατούς» να διεκδικούν μέρος της αυτοκρατορικής εξουσίας. Στο διάστημα της αστάθειας και των εμφυλίων πολέμων, η Θεσσαλονίκη, πριν υποκύψει στους Τούρκους το 1430, αλλάζει συνεχώς χέρια. Ο λαός εξεγείρεται εναντίον των δυνατών. Οι Ζηλωτές νικούν και η πόλη αυτοδιοικείται για μία περίπου δεκαετία (1342-1350). Τα ίδια χρόνια εμφανίζεται η έριδα ανάμεσα στον Γρηγόριο Παλαμά, εκπρόσωπο των Ησυχαστών, και τον εκπρόσωπο της δυτικής σχολαστικής θεολογίας, μοναχό Βαρλαάμ.
Το 1303 διακοσμείται το παρεκκλήσι του Αγίου Ευθυμίου στο ναό του Αγίου Δημητρίου. Οι τοιχογραφίες του συγκρίθηκαν με εκείνες του Μανουήλ Πανσέληνου στο Άγιον Όρος και προσδιόρισαν το ύφος της Μακεδονικής Σχολής. Λίγο αργότερα χτίζεται ο σημερινός ναός των Αγίων Αποστόλων, εξαιρετικό δείγμα αρχιτεκτονικής. Μετά την καταστολή του κινήματος των Ζηλωτών, χτίστηκαν η Μονή των Βλατάδων και ο μικρός ναός της Μεταμόρφωσης του Σωτήρα κοντά στην Καμάρα.