Στη θέση της Θέρμης, ο Κάσσανδρος ιδρύει, γύρω στο 316 π.Χ., μια πόλη με το όνομα της γυναίκας του Θεσσαλονίκης. Τα ελληνιστικά ευρήματα είναι κυρίως κινητά και προέρχονται από τάφους. Τα σημαντικότερα μνημεία ανήκουν στη ρωμαϊκή περίοδο, αν και το Σεράπειο είχε ήδη ιδρυθεί στους ελληνιστικούς χρόνους. Το κατωφερικό έδαφος διασπά την Αγορά σε δύο πλατείες, ενωμένες με στοά γνωστή ως Incantadas ή Είδωλα. Στη βόρεια πλατεία αποκαλύφθηκε το Ωδείο της πόλης. Στην αγορά βρέθηκαν επίσης λείψανα της βιβλιοθήκης. Πολλά είναι τα λουτρά. Από τις κατοικίες, ξεχωρίζει ψηφιδωτό δάπεδο αυλής που απεικονίζει την κοιμώμενη Αριάδνη με τον Διόνυσο και την αρπαγή του Γανυμήδη. Οι τάφοι είναι πολλών τύπων: επιτύμβιες στήλες, επιτύμβιοι βωμοί και μαρμάρινες σαρκοφάγοι για την αστική τάξη, τάφοι κεραμοσκεπείς για τα λαϊκά στρώματα, τάφοι κτιστοί κιβωτιόσχημοι, τάφοι καμαροσκεπείς. Η πόλη τειχίστηκε και πάλι με αφορμή τις επιδρομές των Γότθων, που άρχισαν το 254 μ.Χ. Το Γαλεριανό συγκρότημα, με τον Ιππόδρομο, το Ανάκτορο, την Καμάρα και τη Ροτόντα, χρονολογείται στις αρχές του 4ου αιώνα μ.Χ. Η Καμάρα, ή θριαμβικό τόξο του Γαλέριου, διακοσμείται με ιστορικά ανάγλυφα που εικονίζουν τους πολέμους του εναντίον των Περσών και την εδραίωση της ειρήνης στα χρόνια της τετραρχίας. Η Ροτόντα, κυκλικό κτίριο, στεγασμένο με θόλο, μάλλον ναός παρά μαυσωλείο, θυμίζει το Πάνθεον της Ρώμης. Είκοσι χρόνια μετά το μαρτύριο του Αγίου Δημητρίου (303 μ.Χ.), ο Μ. Κωνσταντίνος κατασκευάζει στόλο και ιδρύει στην πόλη μεγάλο λιμάνι. Στον ίδιο αιώνα χρονολογείται σταυρικό ταφικό μαρτύριο, από τα πρωιμότερα του είδους.