Η Ρόδος υπήρξε ο σύνδεσμος της Κωνσταντινούπολης με τις πλούσιες επαρχίες της Αιγύπτου και της Συρίας. Από τα μεγάλα σπίτια και τα γιγαντιαία μνημεία της πόλης του 5ου και του 6ου αιώνα μ.Χ. σώζονται τρεις τεράστιες βασιλικές. Από τον 7ο αιώνα τα πλοία που έρχονται στο λιμάνι παύουν να είναι «ήμερα». Ανήκουν στον βυζαντινό στόλο που απειλεί τους Άραβες της Αιγύπτου και της Συρίας. Αντίστροφα, οι Άραβες κάνουν συχνά το νησί ορμητήριο για τις δικές τους επιθέσεις. Στις ανασκαφές αποκαλύφθηκε «φρούριο» στην πόλη από το β’ μισό του 7ου αιώνα.
Στα μεσοβυζαντινά χρόνια το λιμάνι της Ρόδου υποδέχεται πλοία από όλη την Ευρώπη. Με άδεια του αυτοκράτορα, οι Βενετοί εγκαθιστούν σταθμό στο νησί (1082). Κτίζονται η Παναγιά του Κάστρου και ο Άγιος Φανούριος. Τοιχογραφίες υψηλής ποιότητας διακοσμούν ανώνυμο εκκλησάκι στη μεσαιωνική πόλη και το Καθολικό της Μονής του Αρχαγγέλου Μιχαήλ στο Θάρι. Πλούσιες βιβλιοθήκες σχηματίζονται σε μοναστήρια του νησιού. Ανεξάρτητη, η Ρόδος συνάπτει στο α’ μισό του 13ου αιώνα συμμαχίες και συμφωνίες με το Βυζάντιο και με τη Δύση.
Οι ιππότες του Αγίου Ιωάννη κυριεύουν το νησί το 1309. Το λιμάνι της Ρόδου ανοίγεται στην Ευρώπη και διακινεί κάθε λογής αγαθά. Τραπεζικές και εμπορικές εταιρείες εγκαθίστανται στο νησί. Τον πλούτο των Ελλήνων περιγράφει «Το θανατικό της Ρόδου». Δυο σημαντικές βιοτεχνίες εμφανίζονται που παράγουν σαπούνι και ζάχαρη.
Η πλούσια κοινωνική διαστρωμάτωση της πόλης, από τους ευγενείς και τους πλούσιους ως τον υπόκοσμο, ενσωματώνει εμπόρους, στρατιώτες, εφοπλιστές, τεχνίτες από κάθε άκρο της Ευρώπης. Στη διάρκεια της Ιπποτοκρατίας αναπτύσσεται και τάξη λογίων.
Η τειχισμένη πόλη με τους Έλληνες, τους Φράγκους, τους Ανατολίτες, περιτριγυρισμένη από κήπους κατάφυτους με οπωροφόρα δέντρα, χωριζόταν με εσωτερικό τείχος σε δυο άνισα μέρη. Το μικρότερο, το Κολλάκιο, ήταν το διοικητικό κέντρο ενώ το μεγαλύτερο ήταν η καθαυτό πόλη. Εκτός από τους Εβραίους που ζούσαν στο ανατολικό της τμήμα, όλοι οι άλλοι ζούσαν ανάκατα, παλάτια γειτόνευαν με φτωχόσπιτα.
Στις μέρες των ιπποτών (1309-1522), η αστική αρχιτεκτονική διακρίνεται σε δυο περιόδους με όριο το έτος 1480/81, όταν οι βομβαρδισμοί της πολιορκίας από τους Οθωμανούς και ένας καταστροφικός σεισμός προκαλούν ευρεία ανοικοδόμηση. Χτισμένα με τα πρότυπα της γοτθικής τέχνης όπως είχαν διαμορφωθεί στη νότια Γαλλία, τα κτήρια είναι από πωρόλιθο με ισόδομο σύστημα. Στο πέρασμα από τον 15ο στον 16ο αιώνα, έρχεται στη Ρόδο η ιταλική αναγεννησιακή τέχνη. Ανάλογη με την κοσμική αρχιτεκτονική ήταν και η εκκλησιαστική. Από τις 29 εκκλησίες που σώζονται στη μεσαιωνική πόλη, ο Άγιος Ιωάννης του Κολλάκιου και η Παναγιά του Μπούργκου αποτελούν δείγματα δυτικοευρωπαϊκής αρχιτεκτονικής. Οι άλλες 24 ακολουθούν πέντε βυζαντινούς τύπους με δημοφιλέστερο τον μονόχωρο καμαροσκέπαστο. Η παραγωγή μνημειακής ζωγραφικής είναι εντυπωσιακή και εμφανίζει τρεις διακριτές φάσεις: τη δυτικοευρωπαϊκή, την παλαιολόγεια-βυζαντινή και την «εκλεκτική». Στα χέρια των Οθωμανών από το 1522, το νησί βλέπει την οικονομική δραστηριότητα και τον πολιτισμό του να υποβαθμίζονται. Ωστόσο, ο αφελληνισμός του ελληνικού στοιχείου επιχειρήθηκε μόνο επί ιταλικής κατοχής (1912-1947).