Ο Πύθιος Απόλλων έχει ήδη εγκατασταθεί στους Δελφούς τον 8ο αιώνα π.Χ., συμβουλεύοντας όσες ελληνικές πόλεις επιχειρούν πολιτειακές αλλαγές ή ιδρύουν αποικίες. Στα μέσα του 7ου αιώνα π.Χ., οι Δελφοί εντάσσονται στην Αμφικτυονία. Στον Α΄ Ιερό πόλεμο (600-590 π.Χ.), η γειτονική Κρίσα αφανίζεται και η γη της αφιερώνεται στο Ιερό. Τα Πύθια, αγώνες γυμνικοί και ιππικοί που οργανώθηκαν για να γιορταστεί αυτή η νίκη, εδραιώνουν την πανελλήνια φήμη του Μαντείου. Ο ναός καταστρέφεται από πυρκαγιά το 548 π.Χ. Στους Περσικούς πολέμους το ιερατείο των
Δελφών μηδίζει. Στον Β΄ Ιερό πόλεμο το Μαντείο αναδεικνύεται σε «μήλον της έριδος» ανάμεσα σε Φωκείς, Αθηναίους και Σπαρτιάτες. Το χειμώνα του 373 π.Χ. ο ναός καταστρέφεται από σεισμό. Θα χρειαστούν 43 χρόνια για να αποπερατωθεί. Παράλληλα, αλλάζουν οι πολιτικές ισορροπίες στον ελληνικό κόσμο. Ο Γ΄ Ιερός πόλεμος (356-346 π.Χ.) λήγει με ολοκληρωτική ήττα των Φωκέων από τον Φίλιππο της Μακεδονίας. Ο Φίλιππος συμμετέχει στην Αμφικτυονία και προεδρεύει στα Πύθια του 346 π.Χ. Δίνοντας τέλος και στον Δ΄ Ιερό πόλεμο με την άλωση της Άμφισσας, αντιμετωπίζει τους συνασπισμένους Έλληνες στη Χαιρώνεια (338 π.Χ.). Στα ελληνιστικά χρόνια η σημασία του Μαντείου διαρκώς φθίνει. Το 290 π.Χ. η Αιτωλική Συμπολιτεία καταλαμβάνει την πόλη και το Ιερό των Δελφών που θα παραδώσει το 190 π.Χ. στους Ρωμαίους. Το μαντείο λεηλατείται από τον Σύλλα (86 π.Χ.) και από θρακικά φύλα (83 π.Χ.). Με εξαίρεση τον Νέρωνα, που αποχώρησε με 500 αγάλματα, οι ρωμαίοι αυτοκράτορες το σεβάστηκαν. Ο Μέγας Κωνσταντίνος μετέφερε πολλά αφιερώματα στην Κωνσταντινούπολη, ο Ιουλιανός προσπάθησε μάταια να το ζωντανέψει και ο Θεοδόσιος (394 μ.Χ.) του επέφερε το τελειωτικό χτύπημα.