Την πόλη που ίδρυσε ο Κάσσανδρος σε γεωγραφικά πλεονεκτική θέση, οι Ρωμαίοι θα προικίσουν με άρτιο οδικό δίκτυο. Πάνω στον ιπποδάμειο σχεδιασμό της, θα χαράξουν δύο νοητούς άξονες: ο οριζόντιος συμπίπτει με την Εγνατία οδό και ο κάθετος με τη σημερινή οδό Βενιζέλου. Στο σημείο τομής τους λειτουργεί το κέντρο της πόλης. Ο Γαλέριος, με το λαμπρό ανακτορικό του συγκρότημα, επεκτείνει το κέντρο προς τα ανατολικά και, γύρω στο 300 μ.Χ., δημιουργεί την οριστική μορφή της «περιτειχισμένης πόλης» που θα διατηρηθεί ως τον 19ο αιώνα. Ο Μ. Κωνσταντίνος δημιουργεί τεχνητό λιμάνι που λειτουργεί σε όλη τη βυζαντινή περίοδο. Σε αυτούς τους αιώνες, καινούριοι πολεοδομικοί πυρήνες αφαιρούν από το σχέδιο της πόλης τους αυστηρούς άξονες. Μετά το 1500, με την έλευση και των Εβραίων προσφύγων, το πολύγλωσσο πλήθος της ανατολίτικης πόλης συνωστίζεται σε διάφορα παζάρια. Σταδιακά από τον 17ο αιώνα, στην πόλη που αποκτά λειτουργία πρακτορείου διεισδύουν ευρωπαϊκά κεφάλαια. Τον 19ο αιώνα, οι πρωτοβουλίες εξευρωπαϊσμού της οθωμανικής διοίκησης μαζί με μια σειρά από πυρκαγιές θα αλλάξουν ριζικά τη χωρολειτουργική οργάνωσή της: η ομόκεντρη ανάπτυξη που είχε επί αιώνες μέσα στα τείχη υποτάσσεται στην τομεακή. Στη νεότερη περίοδο, μετά την πυρκαγιά του 1917 στο κέντρο, ανοικοδομείται η Πυρίκαυστη Ζώνη που ανήκει στα εύπορα στρώματα. Μετά το 1922 και την άφιξη εκατό χιλιάδων προσφύγων, το κέντρο της πόλης εμπορευματοποιείται ενώ, χωρίς υποδομή, φορτίζεται η περιφέρεια. Το 1926 ιδρύονται το Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο και η Διεθνής Έκθεση. Γύρω στο 1928, η πόλη παίρνει τη σημερινή της μορφή με πενταπλάσια έκταση από αυτήν που είχε ως περιτειχισμένη.