Στον 2ο αιώνα μ.Χ., τη Θεσσαλία ζωντανεύουν μόνο τα αστικά κέντρα Λάρισα, Υπάτη, Δημητριάς και οι Φθιώτιδες Θήβες, λαμπρό χριστιανικό κέντρο που θα καταστρέψουν τον 7ο αιώνα οι Βελεγιζίται, ένα από τα σλαβικά φύλα που επέδραμαν στη Θεσσαλία για πάνω από τρεις αιώνες. Τον 10ο αιώνα οι Θεσσαλοί υποφέρουν από τις βουλγαρικές επιδρομές, τον 11ο αιώνα εμφανίζονται οι Βλάχοι ή Κουτσόβλαχοι, και στα τέλη του αιώνα αλλεπάλληλες είναι οι επιδρομές των Νορμανδών. Συγχρόνως, η ίδρυση αποικιών από Εβραίους, Βενετούς, Πισάτες και Γενουάτες δημιουργεί αξιόλογη εμπορική κίνηση στα λιμάνια του Παγασητικού. Τη Φραγκοκρατία στη Θεσσαλία (1204-1222) διαδέχθηκε η δεσποτεία διαφόρων βυζαντινών ευγενών. Έχοντας από το 1309 δοκιμάσει την κυριαρχία των Καταλανών, η Θεσσαλία θα ξαναγίνει βυζαντινή επαρχία το 1333 αλλά όχι για πολύ.
Το 1348 ολοκληρώνεται η κατάκτησή της από τους Σέρβους που, αναγνωρίζοντας χρυσόβουλλα και άλλα δημόσια έγγραφα, κατοχύρωσαν τις γαιοκτησίες των θεσσαλών αρχόντων και την εκκλησιαστική περιουσία. Επί Τουρκοκρατίας, προκειμένου να κατοχυρώσουν τις περιουσίες τους οι άρχοντες αλλαξοπίστησαν και οι χιλιάδες Τούρκοι που μεταφέρθηκαν από το Ικόνιο καλλιεργούσαν τα κτήματά τους ως δουλοπάροικοι. Προνόμια επέτρεψαν σε ορισμένες κοινότητες να ακμάσουν (Μηλιές, Ζαγορά, Τύρναβος, Αμπελάκια, Ραψάνη, Τσαρίτσανη κ.ά.). Η Θεσσαλία προσαρτήθηκε στο ελληνικό κράτος το 1881.