Ίστρο ονόμαζαν οι αρχαίοι Έλληνες το προσπελάσιμο για τα πλοία τους τμήμα του Δούναβη, από τις Σιδηρές Πύλες ως τις εκβολές του. Η Ίστρια, που χτίστηκε ανάμεσα στη θάλασσα και τη λιμνοθάλασσα για να ελέγχει το στόμιο του ποταμού, γρήγορα ανέπτυξε εμπορικές ανταλλαγές με τους Γέτες και Δακούς των Καρπαθίων. Πρώτοι οι Σκύθες αρχίζουν τις επιδρομές, ακατάπαυστες μετά το 281 π.Χ., όταν οι Κέλτες περνούν τον Δούναβη. Βουλιάζοντας ανάμεσα στα έλη και υποφέροντας από τις επιδρομές Σλάβων και Αβάρων, η ζωή της Ίστριας έχει τελειώσει προτού φανούν, το 670, οι Πρωτοβούλγαροι Ονογκούρ. Τον εμπορικό και ναυτικό κόσμο της περιοχής συγκέντρωσε η αρχαία αποικία των Μιλησίων Τόμις, που μετονομάστηκε σε Κωνσταντιανά.
Στα μέσα περίπου του 4ου αιώνα π.Χ. ο βασιλιάς της Μακεδονίας Φίλιππος Β΄ συντρίβει τους Οδρυσούς στην ενδοχώρα της Θράκης, ιδρύει τη Φιλιππούπολη και θεμελιώνει αγροτικές κωμοπόλεις με έποικους από τη Μακεδονία και τον Νότο που θα εξελληνίσουν τους πεδινούς και ημιορεινούς πληθυσμούς. Στα ρωμαϊκά χρόνια, η Φιλιππούπολη γίνεται πρωτεύουσα της επαρχίας Θράκης και ένας από τους σημαντικότερους σταθμούς της Διαγωνίου οδού που κατασκεύασαν οι Ρωμαίοι.
Το 422 π.Χ., σε στρατηγική θέση στο νοτιοδυτικό άκρο της Κριμαίας, οι Δωριείς από την Ηράκλεια του Πόντου ιδρύουν την πόλη Χερσόνησο. Ως τα τέλη του 14ου αιώνα, η βυζαντινή Χερσών θα είναι το αυτοκρατορικό «στρατηγείο» που συγκεντρώνει πληροφορίες για όλους τους λαούς της στέπας. Το 860/1, οι Κύριλλος και Μεθόδιος από τους Χερσωνίτες παίρνουν πολύτιμες πληροφορίες για το Χανάτο των Χαζάρων του Βόλγα-Δον. Εδώ, το 989, γίνεται ο γάμος της πορφυρογέννητης Άννας με τον πρίγκιπα Βλαδίμηρο του Κιέβου.
Με τη Βασιλεύουσα στα χέρια Φράγκων και Βενετών και την αντικρινή της Σινώπη ενσωματωμένη στο σελτζουκικό Σουλτανάτο του Ρουμ, η Χερσών δεν μπορούσε να ζήσει. Δημιουργείται η ποντιακή Περατεία, ένα δίκτυο κάστρων και χωριών του κριμαϊκού αιγιαλού, που περνάει στη διοίκηση των Μεγαλοκομνηνών της Τραπεζούντας. Την ώρα που ο Μιχαήλ Παλαιολόγος ανακαταλαμβάνει την Κωνσταντινούπολη (1261), Γενοβέζοι και Βενετοί δημιουργούν αποικίες στην Κριμαία. Η Χερσών μαραίνεται.
Γύρω στα 302 π.Χ., ο Μιθριδάτης Α΄ ιδρύει το μικρό βασίλειο του Πόντου με επίσημη γλώσσα τα ελληνικά. Ο τελευταίος Μιθριδάτης θα το επεκτείνει στο μεγαλύτερο μέρος της Μαύρης Θάλασσας. Ο Πομπήιος, το 66 μ.Χ., δίνει οριστικό τέλος στο θαλασσινό βασίλειο που στηρίχτηκε στις δεκάδες ελληνικές πόλεις και τα πλοία τους.
Στο βορειότερο άκρο της θάλασσας του Αζόφ (Μαιώτις λίμνη) εκβάλλει ο ποταμός Τάναϊς (Δον), σύνορο Ευρώπης και Ασίας κατά τον Στράβωνα. Οι αρχαίοι Έλληνες έκτισαν εδώ την Ταναΐδα στα τέλη του 6ου αιώνα π.Χ., το πιο προωθημένο εμπορικό κέντρο των αποικιών του Κιμμέριου Βοσπόρου.
Στον στρατηγικό χώρο του Δον κατέληγαν όλες οι ορδές που ξεκινούσαν από την Κεντρική Ασία. Πρωτεύουσα της περιοχής ήταν το Παντικάπαιον-Βόσπορος, σημερινό Κερτς, στην είσοδο της Αζοφικής. Το Βυζάντιο χρησιμοποίησε κάθε μέσο για να εξασφαλίσει την παρουσία του εδώ αφού, ακόμη και τη νάφθα για το «υγρόν πυρ» από τις αγορές της Αζοφικής την προμηθευόταν. Ο Κωνσταντίνος Πορφυρογέννητος θα μνημονεύσει τόσο την «άφθαν», όσο και το «βερζίτικον», τον οξύρρυγχο της Κασπίας και της Αζοφικής που έδινε θαυμάσιο χαβιάρι και έναν σπανιότατο μεζέ.